α-氨基膦酸衍生物是一类重要的有机组成砌块，常见于各类具有抗病毒、抗菌和抗癌等生物活性的重要化合
α-氨基膦酸衍生物是一类重要的有机组成砌块，常见于各类具有抗病毒、抗菌和抗癌等生物活性的重要化合物结构中（图1a）。亮氨肽酶抑制剂的Phospholeucine，其(S)-对映体的活性比(R)-对映体低1000倍。因此，开展具有底物广谱性的不对称战略制备手性α-氨基膦酸衍生物具有极端严重研讨含义。
近来，西湖大学邓力团队使用手性季铵盐有机小分子催化剂，高对映挑选性地组成了一系列手性氨基膦酸酯。特别需求咱们来重视的是在0.8-50 ppm（百万分之一）催化剂载量下可组成各种α-烷基手性氨基膦酸酯。机理研讨提醒了该小分子催化剂怎么兼具与酶比美的催化功率和广泛底物兼容性的分子机制（图1b），为仿生有机催化剂的开发供给了新的范本。
经过广泛的条件探究，团队树立了以手性季铵盐（Q-5）为催化剂，碳酸钾（K2CO3）为碱，甲苯和氯仿（Tol/CHCl3）为溶剂的条件，作为亚胺1,3-质子搬迁反响的最优条件。“一锅法”完结α-羰基膦酸酯（1）经过酰胺（4）转化为手性α-氨基膦酸（3）。随后，团队对α-烷基/芳基-亚胺膦酸酯（2）的底物规模进行了调查。依据成果得出，该反响具有十分杰出的底物普适性和官能团兼容性。关于α-甲基亚胺膦酸酯，参加0.8 ppm催化剂Q-5，反响经由15天可以抵达98%转化，而且以94% ee得到3a。进一步水解后，以81%产率从α-羰基膦酸酯（1）得到氨基膦酸酯。转化数（TON）抵达了1012500，为不对称有机催化转化数的新纪录！（图2）
因为这种催化剂展现出与酶比美催化功率和广泛的底物兼容性，团队对该催化系统进行了理论核算研讨，旨在提醒催化剂Q-5高效催化活性原因和立体挑选性的操控要素。核算成果如图3所示，亚胺2a与催化剂Q-5经过三个位点的弱键相互效果形成了催化剂-底物复合物A（图3a）：1）亚胺2a的膦酸酯基团和Q-5的α-碳氢之间的氢键网络； 2）2a中的4-硝基苄基与富电三联苯的中心苯环和PYR基的嘧啶环之间的π-π相互效果；3）Q-5的酚氧负离子与亚胺基团碳原子之间的离子-偶极效果。这个弱键相互效果网决议了酚氧负离子将捕获2a的苄基质子后从亚胺的Re面将其质子化，然后操控反响的对映挑选性。一起亚胺的替代基指向空阔空间，这解说了该催化剂对不同替代基底物具有十分杰出的兼容性。对反响的去质子-质子化进程，可见图3b。从复合物A动身，喹啉基团经过绕C9-C4键顺时针旋转20.5度，使氧负离子抵达去质子化的最优方位，经过TS-I攫取质子之后，喹啉基团经过绕C9-C4键逆时针旋转26.2度，使羟基抵达质子化的最优方位，随后经过TS-II完结质子化。特别值得指出的是从复合物A动身，仅需求催化剂喹啉基团沿C9-C4键26度规模内旋转就可抵达去质子和质子化过程相应过渡态（图3c）。
该有机小分子弱键催化机制与小分子金属催化机制天壤之别，而与根据弱键的酶催化机制殊途同归；即催化剂与底物之间经过多位点弱键效果，活化底物以增强其反响活性，一起精准定位反响底物及催化活性空间位点，拼装高度相似低能量过渡态的催化剂-底物复合物，从而大幅度的下降反响能垒以完结反响的高效高挑选性转化。
催化剂Q-5的三联苯中心苯环与PYR基团中嘧啶环以挨近正交的方法组成了芳香性结合口袋，而且催化剂Q-5经过芳香性结合口袋与亚胺对硝基苯环基团构建π⸱⸱⸱π相互效果，该相互效果在催化剂Q-5对亚胺的分子辨认，以及反响的高效性和高挑选性方面起到了关键效果（图3a）。为了进一步验证该假定，团队研讨了不同α-亚胺膦酸酯（7）的不对称异构化反响。如图4所示，从强吸电子到强给电子的（杂）芳香环底物，均可以在催化剂Q-5的效果下不对称异构化为高光学活性的α-氨基膦酸酯（8），对映挑选性在96–99%。
综上所述，该项研讨工作完结了ppm级手性季铵盐催化的α-亚胺膦酸酯高效不对称异构化反响。该反响由金鸡纳碱衍生的仿生催化剂完结，对多种α-脂肪族-亚胺膦酸酯异构化完结了与酶适当的催化功率，TON最高可达百万。理论核算和机理试验研讨提醒了这种小分子催化剂完结比美酶功率的机制，并发现其遵从了酶催化的原理。就催化功率、机理和底物兼容性而言，这种季铵盐催化剂可视为小分子异构化酶。
该研讨成果近期宣布在Journal of the American Chemical Society上，文章一起榜首作者为博士研讨生陆家湘和于洋博士，李正华博士和罗济生博士对该课题做出重要贡献，通讯作者为邓力教授。该研讨工作得到了国家自然科学基金，浙江省领军型立异团队引入方案和西湖大学教育基金会的赞助。
邓力，西湖大学徐益明讲席教授、理学院履行院长、副校长。自1998年以来致力于不对称弱键有机催化反响及机理研讨,经过开展新式高效有机催化剂,树立广谱性的有机催化范式，开发新反响以开展化学组成新战略。现在，课题组在有机组成化学、不对称催化反响等方向拟招聘博士后3人，科研助理2人。诚挚欢迎对有机化学有浓厚兴趣的青年人才参加（。
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